В епоху боротьби з аріанством незамітно назріла нова тема для богословського обговорення – христологічна. Аріани христологічні суперечки залишили в тіні. Для них з’єднання природ в Христі не було важким для зрозуміння – з’єднання обмеженого божества з обмеженою людською природою розумілися та сприймалися легше ніж поєднання безкінечного Бога з обмеженою людиною. Людську розумну душу в Христі легко можна було замінити обмеженим божеством Христа. Євдоксій говорив: „Віруємо в Єдиного Господа, Який втілився, але не став людиною, тому що не душу людську прийняв, але став плоттю; не два єства, тому що він не був людиною досконалою, але замість людської душі Бог в плоті”.
Таке вчення розвинув Аполлінарій, єп.Лаодикії Сирської. Він був непримиримим старонікейцем на Сході, не признавав ієрархічної влади навіть Мелетія, не говорячи вже про Павліна. Посилаючись на аріанські суперечки, він просто проголосив себе предстоятелем автономної Церкви. Як талановитий письменник та вчитель, він мав багато прибічників. Навіть Св. Василь Великий в молодості товаришував з ним. А Св. Афанасій Великий цінував Аполлінарія за його ревність до Нікейської віри.
Виходячи з платонівської трихотомії в людині, Аполлінарій замінив у Христі вищу частину людської природи, тобто дух, Логосом, тобто Другою іпостассю Пресвятої Троїці. Це вчення було висловлене близько 362 року. Згідно нього існує досконалий Бог в плоті та досконала людина в дусі. Христос прийняв плоть та душу, але не людський розум. Він був досконалою людиною, тому що мав одушевлене душею тіло та розумні плоть людську; хоч його розум не був людським розумом, а замість людського духу був божественний дух. В особі Христа Спасителя людській душі даний досконалий розум, тому він безгрішний. В особі Христа не має аскета, не має моральної боротьби, не має  роздвоєння. Він не просто „посуд божий”, а органічна єдність людини і Бога. Про нього не можливо говорити як про дві особи, або як про дві природи – він одна природа Бога Слова втіленого. Таким чином Аполлінарій ввів в своє вчення нове поняття „змішання”. Але він протестував проти тих, хто хотів бачити у його вченні думку, ніби божество перетворилося в людську природу, або людська природа в божественну так, що вони стали єдиносущними. В Христі згідно вчення Аполлінарія, божество та людська природа становлять одну природу, але не зливаються і не переходять одна в одну. Божество страдало добровільно, але не з необхідності чи з примусу.
Святі Отці були неоднозначні у спробах захисту православного вчення. Св. Афанасій Великий вчив : „Нехай буде один - обоє, звершений Бог, він же і досконала людина”. Він говорив про „цілу природу Слова не у розділенні осіб, але в бутті божества і людської природи”. Божество і людська природа в Христі, згідно його вчення, доторкалися.
Св. Григорій Богослов говорив: „дві природи, Бог і людина, не два Сина і не два Бога; бо той, з чого Спаситель є інше та інше, але не інший та інші”. Про те про спосіб поєднання Св. Григорій говорить не точними термінами з точки зору подальшої термінології. З одного боку „природа Бога, що сприйняла з’єднану з нею людину, піднесла її до своєї особистої в  висоти”. З іншого боку спосіб поєднання визначався термінами які в перекладі означають змішання. Обожненню людської природи в Христі вважав Св.Григорій можна висловити як перетворення, тобто в подальшому цю термінологію використовували монофізити.
Якщо в тринітарних суперечках весь Схід , в основному ,протистояли Заходу, то в новій суперечці розділився сам Схід. І розділився він по двох філософських ,а за ними і богословських школах. Антіохійська школа давала відповідь по схемі Аристотеля, а Олександрійська по схемі Платона.
Вчення Аполлінарія викликало протидію на Сході. Особливо сильну протидію вченню Аполлінарія викликало в Сирії, де в боротьбу з ним вступили Діодор Тарський та Феодор Мапсуетський. Феодор Мапсуетський виклав своє вчення про Божество і людську природу в Символі:”Господь Бог Слово восприйняв(отримав) звершену(досконалу) людину від сімені Давида та Авраама, невимовно з’єднав її з Собою, воскресив його з мертвих і посадив поправицю Бога, так, що ця людина має нерозлучне доторкання (соприкасане) з божественною природою, внаслідок чого отримує поклоніння від всього творіння, яке возносить це поклоніння йому по відношенню до Бога і з думкою про Бога. Коли ми міркуємо про Ісуса Христа,то перше за все розуміємо Бога –Слова; Ісус з Назарету, якого Бог помазав так, що він внаслідок дотикання (соприкосновення) з Богом-Словом причаєний до назви та честі Сина і Господа”.
Таким чином, взято(восприйнято) в Божеству людину Федор Мапсуетський розглядав як досконалу людину і вважав, що Бог Слово, який жив у ньому, воскресив його з мертвих. Федор одного називав  Богом-Словом, іншого-Ісусом з Назарету.
Важливим питанням було запитання про спосіб з’єднання природ.Федор Мапсуетський зупинився на „перебуванні по благодатті”
Проте ,це не таке перебування як на пророках. „Ні, Він перебуває в Христі як в Сині”. Таке перебування, таке з’єднання природ засвоювало обом природам одну назву, одне хотіння та одну дію,авторитет і це єднання ніяким чином не було роздільним, бо обі природи складають одну особу і називалися єдиною особою.Таким чином, з’єдналися два єства від утроби Матері, мали одну особу, обидва зберігалися не злитно і нероздільно та виявляли та у всьому єдинство волі та дії; тісніше цього з’єднання неможливо що-небудь уявити.
Має значення, також, відповідь Федора Мансуетського на запитання- Свята Діва Марія Богородиця чи людинородиця?. Він дав відповідь, що Вона і то, і інше-Вона людинородиця, бо народила людину; але Вона і Богородиця, тому що в народженій від Неї людині був Бог.