Антиохія була заснована в 300 р. до Р. Х. Селевком I Никатором, першим царем династії Селевкидів (304 – 281 рр. до Р.Х.). Її вигідне географічне положення дозволяло контролювати основні торгові шляхи, завдяки чому, Антиохія дуже скоро стала багатою столицею держави. В 64 році до Р. Х. Сірія і, отже, Антиохія, стають частиною Римської імперії, і протягом I – II ст. по Р.Х. вона займає третє місце по величині і значенню серед римських міст, поступаючись тільки Риму і Олександрії. Більшість місцевого населення міста складали еллінізовані сірійці. Іншою найзначнішою етнічною общиною була юдейська. Як і у всіх інших областях Римської імперії, саме ця община і виявилася згодом тим благодатним грунтом, на якому прижилося і стало розвиватися християнство.
В книзі Діянь святих Апостолів ми знаходимо згадку про Антиохію: „Були ж деякі з них кіпряни і киринейці, які, прийшовши до Антиохії, говорили до еллінів, благовістячи Господа Ісуса. І рука Господня була з ними, і велике число, увірувавши, навернулося до Господа” (Діян. 11. 20 – 21). Як ми бачимо, проповідь Євангелія в Антиохії велася не тільки представникам іудейської общини; дякуючи саме цьому із змішення іудеїв і язичників протягом десяти років після Воскресіння Христа в 40-х рр. виникла Церква Антиохії.
Для турботи про новонавернених Апостоли направляють в Антиохію ап. Варнаву, який, побачивши значне число тих, що повірили в Христа, приводить сюди з Тарса ап. Павла. Згідно Священного Писання, саме тут послідовники Христа вперше стали називатися «християнами» (Діян. 11. 26). До цього вони називали один одного «учнями» і «братами». Важливо відзначити, що саме в Антиохії Євангельська істина вперше відкрилася для еллінів-язичників, від яких не вимагалося спочатку прийняти юдейство. Практика навернення язичників в християнство призвела до перших значних розбіжностей усередині Церкви.
Рішення цієї проблеми на Єрусалимському Соборі (між 49 і 52) підтвердило правильність початої в Антиохії проповіді серед язичників (Діян. 15. 23–29; Гал. 2. 9–10). Про приїзд в Антиохію ап. Петра говорить ап. Павло (Гал. 2. 11–14) у зв'язку з суперечками про ставлення до навернених з язичників . Разом з ап. Павлом, ап. Петро також традиційно вважається засновником Антиохійської Церкви, про що свідчать багато церковних письменників (Євсевій Кесарійський, св. Іоанн Златоуст, блаж. Ієронім, св. Лев I Великий). Апостол Петро завершив створення в Антиохії церковної організації. Його єпископство імовірно тривало 5–7 років, після чого він за одними відомостями поставив Антиохійським єпископом св. Евода, а за іншими – сщмч. Ігнатія Богоносця. Незабаром починаються повсюдні гоніння на християн.
Так, в 106 році за наказом імператора Траяна, був засуджений до смертної страти св. Ігнатій Богоносець. В 311 році, язичники Антиохії зажадали від імператора Максиміна відмінити виданий раніше імператором Галерієм едикт про релігійну терпимість відносно християн. Їх прохання було задоволено і прокуратор Феоткен, що відступив від віри почав жорстокі переслідування християн. Після цього багато християн піддалися мукам, а інші були вигнані з Антиохії і багатьох інших міст Сходу (Євсевій. Церковна Історія IX 11. 2-8). В 324 р. імператор Костянтин Великий, відкрито протегуючий християнству, розгромив правлячого на Сході імператора Лікінія, об'єднавши під своєю владою всю імперію. З того часу гоніння на християн припиняються.
Одним з найважливіших напрямків розвитку церковного життя Антиохійської Православної Церкви раннього періоду було чернецтво. На відміну від єгипетського, сірійське чернецтво на перших етапах в цілому було менш замкнутим: ченці вели місіонерську проповідь серед язичників, активно займалися добродійністю. В V ст. починають посилюватися прояви суворого аскетизму, виникає стовпництво — усамітнення відлюдника на гірській кручі або стовпі. Самим відомим з аскетів цього напряму був прп. Симеон Стовпник († 459), що став уособленням антиохійскої святості. Десятки літ він провів на високому стовпі поблизу Антиохії, примиряючи ворогуючих, навертаючи в християнство язичників, подаючи віруючим повчання. З IV ст. починається будівництво монастирів, як правило це були скромні 2-поверхові споруди. Твори ченців Антіохійської церкви, серед яких найбільш відомі праці преподобних Симеона Стовпника, Іоанна Мосха, Дорофея Газського і інших, стали великим внеском в церковну традицію подвижництва.
В V ст. оформились кілька національних церков: Персидська, Вірменська, Коптськая і Сірійська, причому остання виникла на території Антиохійського Патріархату. Антиохія не раз потерпала від природних катастроф, особливо землетрусів в VI ст. В 540 р. персидська армія шаханшаха Хосрова I Ануширвана захопила Антиохію і майже повністю зруйнувала її, полонивши чимале число городян. Імператор Юстиніан I відбудував місто, назвавши його по-новому - Феополь (Божий Град), але від минулої величі Антиохії вже практично нічого не залишилося. Епідемії, війни і землетруси призвели до припинення суднобудування і мореплавання в прибережних містах, упадку торгівлі і будівництва. В 610 р. перси знов захопили Антиохію, в 613 р. – Дамаск, а до 614 р. Єрусалим, звідки до Ірану були вивезені християнські реліквії - Чесний Хрест і Св. Спис. З великими труднощами імператору Іраклію вдалось зібрати могутню армію і відвоювати у персів східні провінції і повернути в 628 р. священні реліквії.
Проте виснажлива війна підточила сили обох сторін і мир виявився вельми хитким. В 30-х рр. VII століття всі східні провінції Візантії піддалися нашестю арабів, яких надихнула нова релігія – іслам – на боротьбу за світове владицтво. Підірвані економічні і військові ресурси, відсутність духовної єдності (сірійські монофізити, наприклад, зустрічали арабів як визволителів від візантійського імператора, що намагався силою нав'язати їм Халкидонськую віру) – все це зробило дану місцевість легкою здобиччю мусульман. В серпні 638 року впала Антиохія, в 639 – Едесса, а до початку VIII ст. до халіфату був приєднаний єдиний острівець християнства, що залишився, в цьому регіоні – Гірський Ліван. Все це поклало початок тривалому періоду переслідування православних Близького Сходу (мельктів), яких араби вважали союзниками головного свого ворога – Візантії. Положення православних вельми ускладнилося пануванням у Візантії в 30 – 70 -х рр. VII монофелітства. Через ці і деякі інші причини протягом VII – го і першої половини VIII-го століть діяльність Антиохійської Православної Патріархії практично повністю припинилася. Православні представники Антиохійської кафедри жили у вигнанні в Константинополі, а після смерті Георгія II (біля 702) урвалася і ця лінія Антиохійських Патріархів у вигнанні. Лише через 40 років халіф Хишам дозволив обрати на Антиохійську кафедру сірійського ченця Стефана. До 30-х років X ст. могутній колись халіфат прийшов до повного занепаду і розпався на ряд фактично незалежних держав-еміратів.
Цим скористалася Візантія, яка стала активно відвойовувати свої колишні володіння. В 969 році загони імператора Никифора II Фоки звільнили Антиохію. З того часу для Антиохійського Патріархату наступає пора розквіту. Антиохія стає великим центром християнської культури як грецькомовної так і арабської. В околицях міста розвивалися монастирі, розверталася активна літературна і богословська діяльність. Відносна політична стабільність, яка встановилась в Сірії в 1-й половині XI ст., була зруйнована появою турків-сельджуків з їх спустошливими набігами.
В грудні 1084 року сельджуки оволоділи Антиохією. В 1097 р. розстановка сил в Східному Середземномор'ї кардинально змінилася з появою там хрестоносців, що йшли звільняти Святу землю від ярма мусульман. Хрестоносці захопили Антиохію після 7-місячної облоги 2 червня 1098 р. Владу над Антиохією отримав Боемунд Тарентський, давній супротивник Візантії. В липні 1099 р. після 5-ти тижневої облоги впав Єрусалим і на відвойованих у мусульман землях виникли християнські держави: Єрусалимське королівство, графство Тріполі, Антиохійське князівство, графство Едесса - 3 останніх охоплювали канонічну території Антиохійської Православної Церкви. Східна частина Патріархату - Дамаск, Хомс, Хама, Халеб і інші - залишилася під владою мусульман, а Килікія і ряд приєвфратських областей - у складі Килікійської Вірменії.
З перемогою хрестоносців положення сірійських християн зовсім не покращало: латиняни сприймали своїх східних єдиновірців як неповноцінних християн; не могло бути і мови про допуск їх в правлячий стан, і вже в 1100 році Патріарх Іоанн Оксита був вигнаний з Антиохії, а на його місце поставлений латинський прелат Бернард з Валенсії. Латинські патріархи незабаром почали заміщати православних єпископів католиками на території Антиохійської Православної Церкви.
При цьому продовжувалося паралельне спадкоємство православних Патріархів Антиохії, що проживали у вигнанні в Константинополі. В 1165 р., Антиохія переходить під владу Візантії і сюди повертається православний Патріарх Афанасій I Манассі. Через 5 років, він з великою частиною кліра загинув при землетрусі, похований під розвалинами храму. Після поразки Візантії в битві з сельджуками при Міріокефалах (1176) про який-небудь вплив її в Сірії вже не могло бути і мови, а через четверть століття Константинополь упав під ударом хрестоносців.
Проте, саме після цього в Антиохії був відновлений православний Патріархат. В XIII ст. папський престол усвідомлюючи, що не вдасться напряму включити східних християн в католицьку Церкву, узяв курс на створення автономної церковної організації, яка полягала б в унії з Римом. Патріарх Сімеон II відкинув цей проект; його наступник Давид в 40-х рр. XIII ст. схилявся було на переговори з папою, але наступний православний Патріарх Євфимій I відмовився визнати верховенство Рима, за що був вигнаний з міста. 14 травня 1268 р. мамлюкський султан Єгипту Бейбарс захопив Антиохію. Місто було спалено і зруйновано, після чого прийшло в повне запустіння, вже не піднявшись з руїн. Мамлюки, використовували Антиохію як прикордонне укріплення, залишили її незаселеною. Великий землетрус 1324 р. остаточно зруйнував місто. Патріарх Євфимій, в 1263 р. в черговий раз висланий з Антиохії, у момент падіння міста знаходився у Візантії. Після подій 1268 р. Антиохійські Патріархи більше не поверталися в свою колишню столицю.
Латинські патріархи також залишили Сірію незабаром після 1268 г.; проте католицька Церква до XX в. зберігала спадкоємство титульних католицьких „патріархів Антиохії”. XIV–XV - „найтемніші століття” в історії Антиохійського Патріархату, що характеризуються загальним упадком і, в першу чергу, згасанням літописної традиції близькосхідних християн, внаслідок чого вкрай мало відомо про церковну історію цього часу. Після майже вікових поневірянь по різних містах, Антиохійські Патріархи з 40-х рр. XIV ст. вибрали своєю постійною резиденцією Дамаск, найбільший економічний і культурний центр Сірії, який до теперішнього часу залишається місцем перебування Антиохійських першосвятителів.
Слід зазначити той факт, що в 1-й половині XV ст. Антиохійський Патріархат був залучений в процес об'єднання Західної і Східної Церков, кульмінацією якого стала Флорентійська унія 1439 р. Але в 1443 р. Антиохійський, Олександрійський і Єрусалимський Патріархи офіційно відкинули унію з католицькою Церквою. В XIV в. в Східному Середземномор'ї почалося стрімке розширення нової держави - імперії Османа. 29 травня 1453 р. султан Османа Мехмед II захопив Константинополь.
В результаті звитяжних походів султана Селіма I (1512–1520) турки знищили державу мамлюків. Православні в імперії Османа користувалися особливими привілеями в порівнянні з іншими немусульманськими конфесіями. Проте в реальному житті ці права і привілеї постійно порушувалися владою, і чим далі від столиці, тим частіше. В Сірії Церква обкладалася безліччю незаконних поборів, для найшвидшої сплати яких турки інший раз піддавали ув’язненню навіть митрополитів або Патріархів. В той же час православна община не піддавалася цілеспрямованим релігійним гонінням, в арабських провінціях імперії Османа не відзначено випадків масової або насильної ісламізації. Єдиний період переслідування православних на Близькому Сході пов'язаний з Грецьким повстанням 20-х рр. XIX в., коли Антиохійському Патріарху Серафиму ледве вдалося уникнути страти. За різними оцінками, чисельність православних в Антиохійському Патріархаті в середині XIX ст. досягала 60–110 тис. (близько 8–9% від всього населення Сірії). В 40-х рр. XIX ст. тут налічувалося близько 290 священиків і 250 церков, 17 монастирів і 110 монахів.
Єпископи поставлялися, як правило, з ченців або з числа овдовілих священиків. Час від часу регіональні громади християн змагалися між собою за вплив в Патріархаті. Найбільшу роль відігравали громади Дамаску, традиційної столиці Сірії і Патріаршої резиденції, і Халеба, економічного центру країни. Іноді подібне суперництво приводило до внутрішньоцерковної смути, коли Патріарший престол оспорювали один у одного ставленики різних общин. Восени 1918 р. сіро-ліванське узбережжя було зайнято англійськими військами, а області внутрішньої Сірії знаходилися під контролем союзника Антанти еміра Фейсала, сина хіджазського короля. За умовами Версальського договору 1919 р., Сірія і Ліван перейшли під управління Франції. В самій Сірії арабські націоналісти пов'язували з Фейсалом мрії про створення незалежної арабської держави на території Аравії, Сірії і Месопотамії.
Частина православної общини підтримувала ці плани; Патріарх Григорій демонстрував лояльність уряду і при проголошенні Фейсала королем Сірії (у березні 1920) взяв участь в церемонії його коронації. Проте європейські держави не побажали миритися з тим, що в Дамаску утворювався осередок арабського національно-визвольного руху, і влітку 1920 р. французькі війська повалили режим Фейсала. Патріарх Григорій, відомий своїми націоналістичними настроями, в 1921–1922 рр. утримувався французькою владою під домашнім арештом. В 1922 р. турки зуміли вигнати іноземні армії. За Лозаннським договором 1923 р. частина території Антиохії - Килікія, Едесса (Урфа) і Мардін - виявилася у складі Турецької республіки; за угодою з Грецією про обмін населенням всі православні були депортовані з цих районів, не дивлячись на їх протести і заяви, що вони араби, а не греки. Тривала процедура виборів нового Патріарха завершилася в лютому 1931 р. обранням в Бейруті кандидата від ліванської партії митрополита Лаодикійського Арсенія (Хаддада).
Тим часом в Дамаску був вибраний митр. Трипольський Олександр III. Після смерті Арсенія († 1933) він об'єднав весь Патріархат під своєю владою. Напередодні другої світової війни французька влада передала Туреччині район Александретті, в якому знаходиться Антиохія (тур. Анталія). Ця акція (дотепер офіційно не визнана Сірією) значно погіршила положення місцевого християнського населення. Патріарх Олександр III стояв на позиціях арабського націоналізму, виступаючи, зокрема, на підтримку палестинських арабів, що боролися з сіоністською колонізацією. Свого часу він навчався в Київській Духовній Академії. В 30-х рр. ХХ в. значна частина православних, разом з мусульманами виступаючи за незалежність Сірії, підтримувала арабський національний рух. Під час другої світової війни, після вигнання британцями військ режиму Віші з Сірії і Лівану, була проголошена незалежність цих держав. Після смерті Олександра III (†1958) на Антиохійський престол був вибраний найстаріший по хіротонії архієрей, Феодосій VI.
В 1970 р. Предстоятелем Антиохійської Церкви стає Ілія IV. Новий Патріарх доклав багато зусиль для зміцнення єдності епископату, кліру і мирян. Однією з найважчих задач була проблема централізації церковного управління; в 1972 р. був прийнятий новий, нині діючий Статут Антиохійської Православної Церкви. Укріплюючи зв'язки з православною арабською діаспорою, Ілія IV відвідав Північну і Південну Америку і інші країни. Виступ Патріарха на мусульманській конференції в Лахорі (Пакистан) викликав великий резонанс серед арабів-мусульман, що називали Ілію «Патріархом арабів». У багато кого залишилося в пам'яті його звернення до віруючих під час зарубіжних поїздок: «Антиохія це Ви! Ви — Антиохія!» Патріарх раптово помер в 1979 р. у віці 65 років. В Лівані йшла громадянська війна, і зволікання з вибором його наступника могло привести до непередбачуваних наслідків, і вже 2 липня 1979 р. Священний Синод вибрав нового Патріарха, ним став обдарований і діяльний митрополит Лаодикійській Ігнатій.
Під керівництвом Патріарха Ігнатія в Антиохійській Церкві пройшли реформи, що сприяли оновленню чернечого життя, побудовано багато нових монастирів і храмів, відновлені і відкриті стародавні обителі. Найважливішим його успіхом стало відкриття при Бламандському монастирі першого на Сході Православного університету. Велику увагу Патріарх приділяє проблемі примирення між християнами Сірії. Його зусилля були особливо плідні в області відносин з нехалкідонською Сірійською Православною Церквою. В рамках цього процесу 22 липня 1991 року була влаштована зустріч з Сірійським Православним Патріархом, Ігнатієм II (Закка), результатом чого стало підписання документа, що закликає до «повної і взаємної пошани між цими двома Церквами». В даному документі було також згадано про заборону переходу підданих з однієї Церкви в іншу, передбачені спільні засідання двох Священних Синодів.
За офіційними даними в Антиохійському Патріархаті діють біля 780 церков і каплиць, в яких служать біля 860 священиків і дияконів (з них 560 — за межами Азіатського континенту), а загальне число віруючих складає біля 750 тисяч чоловік.
Патріарх Антиохійський, Його Блаженство Ігнатій IV (Хазім) народився в 1921 р. в сірійському селі Мхардей, недалеко від міста Хама. Він з'явився на світ в благочестивій православній арабській сім'ї і з ранніх літ відвідував богослужіння і брав участь в церковному житті.
Ще в період навчання в університеті в Бейруті, майбутній Патріарх прислуговував в одному з храмів місцевої єпархії спочатку як алтарник, а через деякий час він стає дияконом. В 1942 році Ігнатій IV був одним з організаторів православного молодіжного руху, який розвивався в Лівані і Сірії під час Другої світової війни. Цей рух додав нові життєві сили всій Антиохійській Церкві і сприяв збільшенню кількості молоді в Церкві. В 1945 році він відправляється до Парижа, де навчається в Богословському інституті.
Після повернення на Близький Схід засновує в Лівані Православну богословську семінарію при Баламандському монастирі. В 1953 році він виступає одним із засновників Синдесмоса – Всесвітнього об'єднання православної молоді і богословських шкіл. В 1961 році Ігнатій IV стає єпископом, а в 1970 році Митрополитом Латакійським. 2 липня 1979 року стає Патріархом Антиохійськім, третім по диптиху Православних Церков після Патріархів Константинополя і Олександрії